Существует несколько предположений о том, что заставило этого купца предпринять в конце 1460-х гг. рискованное и очень длительное путешествие на Восток, в сторону трех морей: Каспийского, Аравийского и Черного.
Его он описал в своих заметках, озаглавленных «Хожение за три моря». Оттуда мы узнаем, что бывалый купец Никитин несколько раз посещал дальние страны — Византию, Молдавию, Литву, Крым — и благополучно возвращался домой с заморским товаром.
Путешествие за три моря началось гладко: Афанасий намеревался развернуть широкую торговлю в районе современной Астрахани. Дождавшись возвращения из Москвы татарского посла Ширвана Хасан-бека, Никитин с ним и с другими купцами отправился в путь на две недели позже намеченного. Под самой Астраханью караван из посольского и купеческих судов подвергся нападению местных разбойников. Товар, закупленный в кредит, был отнят.
Желание поправить дела с помощью посреднической торговли погнало Никитина дальше на юг. Через Дербент и Баку он попал в Персию, пересек ее от Чапакура на южном побережье Каспия до Ормуза на берегу Персидского залива и по Индийскому океану к 1471 году доплыл до Индии. Там он провел целых три года, побывал в Бидаре, Джункаре, Чауле, Дабхоле и других городах. Афанасий Никитин был доволен своим путешествием, так как он получил неизгладимые впечатления.
Возвращаясь домой, в 1474 Никитин сделал остановку на побережье Восточной Африки, в «земле Эфиопской», дошел до Трапезунда, затем оказался в Аравии. Через Иран и Турцию он добрался до Черного моря.
В Кафу Никитин прибыл в ноябре и не рискнул отправляться дальше в родную Тверь зимой. Он решил дождаться весеннего купеческого каравана. Здоровье его было подорвано длительным путешествием. Возможно, в Индии он приобрел какое-то хроническое заболевание. В Каффе Афанасий Никитин, по-видимому, познакомился и близко сошелся с богатыми московскими «гостями» (купцами) Степаном Васильевым и Григорием Жуком. Когда их объединенный караван тронулся в путь (скорее всего, в марте 1475), в Крыму было тепло, но по мере продвижения на север погода становилась все холоднее. Подорванное здоровье А. Никитина дало о себе знать, и он неожиданно скончался. Местом его захоронения условно считается Смоленск.
Путевые записки Афанасия Никитина, названные им «Хожение за три моря», были доставлены кем-то в 1478г. в Москву и вскоре были включены в летописный свод 1488, в свою очередь вошедший в Софийскую Вторую и Львовскую летописи. Хожение переведено на многие языки мира. Его автору в Твери в 1955 был поставлен памятник на берегу Волги, на том месте, откуда он отправился «за три моря». Памятник был установлен на круглой площадке в виде ладьи, носовая часть которой украшена головой коня.
И вот второй памятник теперь находится в Феодосии. Шагающий человек размером в полтора человеческих роста украшает теперь площадку напротив Иверского храма. Автор памятника — феодосийский скульптор Валерий Замеховский. Территория вблизи памятника впоследствии будет облагорожена. Здесь будут разбиты клумбы и газоны.